Genetický mejkap ochorení tráviaceho traktu

Často sa stáva, že keď mladej žene zistia kameň v žlčníku, spomenie si, že rovnakú diagnózu mala aj jej mama a stará mama. Výskumné štúdie dokazujú častejší výskyt Crohnovej choroby u jednovaječných dvojčiat. Keď sa vyskytne rakovina hrubého čreva u niektorého z rodičov, ich deti by mali spozornieť a chodiť včas na preventívne vyšetrenia. V porovnaní s ostatnou populáciou majú totiž vyššiu pravdepodobnosť, že sa toto ochorenie objaví aj u nich. V týchto prípadoch hovoríme o genetickom predpoklade (anticipácii).

Všetci prichádzame na svet s určitou genetickou výbavou, ktorá s istým nadsadením pripomína akýsi nezmazateľný mejkap. Na jednej strane nás môže táto neporušená genetická výbava pomerne účinne chrániť pred výskytom dedičných chorôb. Na druhej strane sa však jej poškodenie môže rovnako intenzívne podieľať na ich vzniku. K prečítaniu genetickej stavby človeka došlo iba nedávno. Avšak aj napriek odkrytiu tajomstva ľudského genómu zatiaľ stále pretrváva otázka podielu génových mutácií na vzniku jednotlivých ochorení. Naozaj je za všetkými chorobami genetika? Alebo zohráva iba zanedbateľnú úlohu v porovnaní s vplyvmi životného prostredia, kam zaraďujeme ovzdušie, potraviny, naše zlozvyky (fajčenie, alkohol), ale aj stres a ďalšie faktory?

„Genetická hmla“

Na základe súčasných znalostí možno povedať, že pokiaľ ide o choroby tráviaceho traktu, pravda sa, žiaľ, neukrýva niekde uprostred. Výskumy totiž dokázali, že síce jestvuje niekoľko geneticky podmienených ochorení, o ktorých je jednoznačne známe, že sa prenášajú z generácie na generáciu. Do tejto skupiny patrí napr. familiárna adenomatóza alebo nepolypózny karcinóm hrubého čreva, ktoré sú stopercentnými prekancerózami. Při prevažnej väčšine ďalších ochorení sa však iba predpokladá podiel dedičnosti na ich výskyte.

Výška tohto podielu sa vďaka pribúdajúcim znalostiam neustále upresňuje. I tak však zostávajú mnohé ochorenia v akejsi nejasnej genetickej hmle a genetikom nezostáva nič iné, ako trpezlivo pokračovať v ďalších výskumoch. Predpoklad, že po narodení dieťaťa bude možné z jednej kvapky krvi presne stanoviť pravdepodobnosť výskytu jeho budúcich ochorení, patrí zatiaľ do ríše snov. Z tohto hľadiska sa genetika môže zdať veľmi frustrujúcou vedou a objavenie každého nového poznatku je behom na dlhé trate. Je však potešiteľné, že genetici sa napriek tomu nevzdávajú, o čom svedčí pribúdajúci objem publikácií a prednášok na vedeckých podujatiach.

Nové poznatky pribúdajú

Pokúsme sa teraz pristaviť pri jednotlivých oddieloch tráviaceho traktu a zamerať sa na určenie spomínaného podielu genetiky na výskyte niektorých ochorení. Moderná genetika chorôb pažeráka a žalúdka sa zatiaľ prakticky neuplatňuje v ich diagnostike. Jej poznatky pomáhajú najmä pri rozširovaní znalostí o pôvode týchto ochorení. Nové poznatky pribúdajú doslova každým dňom. Narastá počet tzv. kandidátnych génov, ktoré sa tak nazývajú preto, lebo sa zistil ich určitý vzťah k jednotlivým ochoreniam pažeráka a žalúdka. Tento vzťah sa zatiaľ väčšinou považuje za príliš voľný na to, aby sa dalo jednoznačne hovoriť, že genetické zmeny podmieňujú vznik refluxovej choroby pažeráka, vredovej choroby alebo rakoviny žalúdka. Je známe, že Helicobacter pylori bol Svetovou zdravotníckou organizáciou vyhlásený za karcinogén I. rádu.

Konštatovanie, že infekcia žalúdka touto baktériou má vzťah k rakovine žalúdka, sa opiera o dva geneticky definované podtypy Helicobacter pylori – cag A a vac A. Gén cag A je obsiahnutý asi v 50 % baktérií Helicobacter pylori. Vo vysoko rizikovej populácii (Japonsko, Kórea, Južná Amerika) stúpa jeho prítomnosť až na 90 %. Možno usudzovať, že u nás sa vo zvýšenej miere nevyskytuje, keďže ani po úspešne pokračujúcej eradikácii infekcie Helicobacter pylori v našej populácii významne neklesá výskyt rakoviny žalúdka. Epidemiologické údaje upozorňujú na vplyv viacerých genetických faktorov, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť vzniku karcinómu žalúdka.

Už opakovane bol v literatúre rozoberaný výskyt tohto ochorenia u dvojčiat. Rovnako je známe, že aj prvostupňoví príbuzní majú 2 – 3-násobne vyššie riziko vzniku rakoviny žalúdka, pričom sa tento zvýšený výskyt nedá vysvetliť iba rodinným postihnutím infekciou Helicobacter pylori. Keď sa zistí jeden alebo viac dokumentovaných prípadov difúzneho karcinómu žalúdka v prvo- alebo v druhostupňovom príbuzenstve diagnostikovaných vo veku do 50 rokov, je splnené jedno z kritérií syndrómu hereditárneho (dedičného) difúzneho karcinómu žalúdka. Našťastie, tento syndróm je u nás iba veľmi zriedkavý a aj vo svete bolo popísaných sotva pár stoviek postihnutých rodín.

Záludnosti celiakie

Za všetky geneticky podmienené ochorenia tenkého čreva spomeňme aspoň celiakiu. Choroba sa vyskytuje u geneticky predisponovaných jedincov, ktorí konzumujú potraviny s obsahom lepku nachádzajúcom sa v pšenici, raži, jačmeni a ovse. Ochorenie sa vyskytuje celosvetovo, v priemere je postihnutý každý 266. človek. Predpokladá sa, že diagnostikovaných je len asi 10 % všetkých prípadov celiakie, pretože časť pacientov má len minimálne alebo žiadne príznaky. Poznanie zákernosti klinického obrazu je rozhodujúce v diagnostike celiakie. Klasické prejavy v detstve sa nedajú prehliadnuť (hnačky, bolesti brucha, neprospievanie).

Dnes už neplatí, že celiakia je črevné ochorenie u detí, z ktorého sa vyrastie. Je to celoživotná choroba, ktorá sa v dospelosti môže prejaviť aj inými ako tráviacimi ťažkosťami. Za celiakiou sa môže skrývať málokrvnosť, kostné zmeny (osteoporóza), neurologické a psychiatrické ochorenia, ale aj neplodnosť a impotencia, kožné a pečeňové ochorenia. Liečba celiakie spočíva v celoživotnom dodržiavaní bezlepkovej diéty, čo znamená, že pacient musí zo stravy striktne vylúčiť všetky potraviny, ktoré obsahujú uvedené obilniny a všetky produkty z nich vyrobené. Vzhľadom na dedičnú povahu ochorenia sa po zistení celiakie vyšetrujú aj priami príbuzní pacienta. Geneticky podmienenou poruchou je aj vrodený deficit laktázy – enzýmu buniek tenkého čreva, ktorý štiepi mliečny cukor. Jeho absencia sa prejaví kŕčovitými bolesťami brucha spojenými s hnačkou.

Genetika Crohnovej choroby

Najvýznamnejším argumentom v prospech genetického podkladu nešpecifických črevných zápalov sú výsledky štúdií dvojčiat, ktoré ukazujú významne vyššiu zhodu v určitých znakoch u oboch členov páru. Tento fenomén je výraznejší u Crohnovej choroby, ktorá postihuje celú tráviacu trubicu (najmä tenké črevo a miesto prechodu tenkého do hrubého čreva), ako u ulceróznej kolitídy, ktorá býva lokalizovaná v konečníku a v hrubom čreve. V roku 2001 bol tromi nezávislými skupinami objavený prvý gén náchylnosti na Crohnovu chorobu, ktorý sa v súčasnosti nazýva CARD15/NOD2. Zmeny tohto génu (mutácie) vedú ku vzniku ochorenia v mladom veku, k postihnutiu tenkého čreva so vznikom zúžení (stenóz) v jeho priebehu. Napriek nespornému pokroku v oblasti genetiky Crohnovej choroby, ktorý priniesol identifikáciu prvého génu spojeného s touto chorobou, ostáva význam tohto objavu zatiaľ nejasný.

Okrem postihnutia tenkého čreva nie sú zatiaľ k dispozícii žiadne nástroje umožňujúce na základe genetického vyšetrenia predpokladať priebeh ochorenia u daného pacienta. Prítomnosť spomínanej mutácie nemusí byť nevyhnutne spojená so vznikom ochorenia, pretože aj v zdravej populácii sa vyskytuje 8 – 15 % nosičov tejto genetickej zmeny. Na druhej strane až tretina pacientov s Crohnovou chorobou má mutáciu génu CARD15/NOD2 a riziko vzniku tohto ochorenia je u nich 3 – 40-krát vyššie. Po vyplnení prázdnych miest mozaiky genetického podkladu Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy možno predpokladať úspešné predpovedanie vzniku a priebehu ochorenia, a tým aj včasného liečebného zásahu. Spresnenie mechanizmu vzniku týchto ochorení umožní vývoj nových liekov a postupov, ktoré budú cielene zasahovať na úrovni samotnej príčiny ochorenia.

Zákerné polypy

Ako polypózne syndrómy označujeme stavy, pri ktorých sú v hrubom čreve prítomné desiatky až tisíce polypov. Ide prevažne o dedičné stavy s potrebou vyšetrenia príbuzných postihnutého jedinca. Polypy sú stopkaté alebo prisadnuté útvary, ktoré vyčnievajú nad povrch okolitej črevnej sliznice. Majú veľkosť od niekoľkých milimetrov až po útvary, ktoré dosahujú v priemere niekoľko centimetrov. Jedným z najčastejšie uvádzaných polypóznych syndrómov je familiárna adenomatózna polypóza. Je to pomerne vzácne ochorenie s výskytom 1:10 000 obyvateľov, charakterizované výskytom stoviek až tisícov adenómov v hrubom čreve.

Kompletná štruktúra génu APC zodpovedného za familiárnu adenomatóznu polypózu bola popísaná v r. 1991. Choroba patrí medzi najzávažnejšie prekancerózy, pretože má 100 % pravdepodobnosť malígneho zvratu. U neliečených jedincov sa vyvinie rakovina hrubého čreva zvyčajne do 40. roku života. Riziko postihnutia potomkov postihnutého rodiča je 50 %. Pri negatívnom výsledku genetického vyšetrenia možno rodinných príslušníkov postihnutého vyradiť zo sledovania. Jediným liečebným opatrením je preventívne chirurgické odňatie konečníka a hrubého čreva. Zásadným prevratom v liečbe familiárnej adenomatózy hrubého čreva bude až zavedenie génovej terapie tohto ochorenia.

Krajčírkina predpoveď

Vrodený nepolypózny karcinóm konečníka a hrubého čreva (HNPCC) je dedičné ochorenie charakterizované početným výskytom rakoviny konečníka a hrubého čreva v rodinách. Prvý popis HNPCC pochádza z r. 1913 od amerického patológa Aldreda Warthinema, ktorého krajčírka predpovedala svoju smrť na nádorové ochorenie na základe jeho rodinného výskytu. Táto žena umrela v mladom veku na karcinóm endometria. Rakovina hrubého čreva sa v rodinách združuje často s ďalšími mimočrevnými malignitami, resp. v postihnutých rodinách dochádza k oveľa vyššiemu výskytu aj iných malignít.

Ide predovšetkým o karcinóm endometria a vaječníkov, karcinóm pečene a žlčových ciest, nádory močových ciest, pankreasu a žalúdka. Zvýšený rodinný výskyt rakoviny konečníka a hrubého čreva sa vyskytuje aj mimo rodín so spomínanými genetickými syndrómami. U prvostupňových príbuzných sa tento výskyt pohybuje okolo 10 % dospelých osôb. Rodinné zoskupenie tohto nádoru je kombináciou vrodených genetických faktorov a vplyvu rôznych faktorov vonkajšieho prostredia. Tento vonkajší vplyv je podmienený spoločnými sociálnoekonomicko-kultúrnymi faktormi (napr. stravovacie návyky), ktoré sú v rodinách zaužívané.

Genetika a ochorenia pečene

Rozsiahle genetické štúdie odhalili niektoré kľúčové gény, ktoré sa môžu podieľať aj na vzniku pečeňových ochorení. Rôzne tzv. kandidátske gény regulujú napr. zápalovú odpoveď, zvýšenú tvorbu väziva pri fi bróze pečene, ale aj spracovanie alkoholu v pečeni v zmysle ovplyvnenia individuálnej vnímavosti voči toxickým vplyvom alkoholu. Pri niektorých ďalších pečeňových chorobách ako napr. primárnej biliárnej cirhóze alebo primárnej sklerotizujúcej cholangitíde môžu niektoré génové mutácie urýchliť zhoršovanie ochorenia alebo ovplyvniť odpoveď na liečbu.

Počas chronickej hepatitídy C vplývajú genetické varianty na pretrvávanie infekcie, odpoveď na protivírusovú terapiu a na progresiu pečeňovej choroby. Opisuje sa aj rodinný výskyt autoimúnnej hepatitídy, avšak nie je častý. Nové vyšetrovacie metódy umožňujú vyšetriť tisíce až desaťtisíce génov naraz, čo prispieva k odhaľovaniu nových, doteraz neznámych génov.

Železo a meď

Hereditárna hemochromatóza je charakterizovaná zvýšeným ukladaním železa v pečeňovom tkanive. Primárny genetický defekt spočíva vo zvýšenom črevnom vstrebávaní železa, pričom pečeň je jeho najväčším „skladiskom“. Gén, ktorého mutácie zodpovedajú za vznik tejto choroby, sa označuje HFE a bol identifi kovaný v r. 1996. Ochorenie sa v populácii vyskytuje vo frekvencii 1:100 – 400 a v čase jeho klinickej manifestácie majú postihnutí väčšinou medzi 40 – 50 rokov. Prejavuje sa slabosťou, bolesťami kĺbov, brucha a stratou libida. Pri vyšetrení pacienta dominuje zväčšená pečeň a v pokročilých štádiách aj typické bronzové sfarbenie kože, ktoré dalo spolu so sprievodnou cukrovkou tejto chorobe aj jej druhý názov – bronzový diabetes.

V prípade, že sa hereditárna hemochromatóza čerstvo zachytí u nového pacienta, lekár je povinný geneticky vyšetriť aj jeho pokrvných príbuzných. Rovnako zvýšené ukladanie medi v pečeni a v ďalších orgánoch (mozog, obličky, oko) má genetický základ. Ochorenie dostalo názov Wilsonova choroba a gén označenie ATP7A. Postihuje jedného z 30 000 obyvateľov. Začiatok príznakového štádia je extrémne variabilný. Môže sa vyskytnúť už v detskom veku, ale aj po päťdesiatke. Prebieha pod obrazom chronického zápalu pečene vyúsťujúceho až do cirhózy a pečeňového zlyhania.

Ďalšími typickými nálezmi sú tzv. Kayser-Fleischerov medený prstenec na zrenici oka a neurologické poruchy v zmysle trasu, neschopnosti koordinácie pohybov a straty jemnej motoriky. Neskôr sa objavuje stuhnutá chôdza, tvár v podobe masky a pri neporušenom intelekte aj poruchy reči a prehĺtania. Genetické vyšetrenie priamych príbuzných postihnutého pacienta umožní odhaliť diagnózu ešte pred vypuknutím chorobných príznakov. Včasné nasadenie liečby penicilamínom môže zachrániť život.

Dedičné ochorenia pankreasu

K najčastejším vrodeným chorobám pankreasu patrí cystická fi bróza a hereditárna pankreatitída. Príčinou cystickej fi brózy je defekt pre bielkovinu CFTCR, ktorá je potrebná na prenos chloridov v bunkách potných žliaz, dýchacích ciest, pankreasu a ďalších orgánov. V dôsledku uvedenej poruchy dochádza k produkcii veľmi hustého sekrétu a k zvýšenej koncentrácii elektrolytov. Vo vývodných systémoch uvedených orgánov sa vytvárajú bielkovinové zrazeniny, ktoré upchávajú tieto vývody, a tým dochádza k závažným poruchám.

Hereditárna pankreatitída je tiež výsledkom génovej mutácie, kvôli ktorej sa nedostatočne štiepi trypsín. Tento tráviaci enzým zostáva trvalo aktívny a „natravuje“ vlastný pankreas. Ochorenie sa často objavuje už v detskom veku. Pomerne rýchlo sa vyvíja chronický zápal podžalúdkovej žľazy s ťažkou poruchou jej funkcie. V tomto prehľade nezostalo miesto pre ďalšie geneticky podmienené choroby tráviaceho traktu. Mnohé z nich sa vyskytujú veľmi zriedkavo a ich výpočet by bol iste únavný.